A trama do jogo começa esclarecendo o seu título: "Fuse" é uma substância alienígena que quando combinada a qualquer elemento terrestre torna-se letal. Encontrada anos atrás pelo governo americano, que desenvolveu técnicas para utilizá-la como arma, a substância acaba roubada por um grupo paramilitar. No fim do dia, cabe a um grupo de quatro mercenários a tarefa de recuperar esse perigoso elemento.
Os heróis de "Fuse":
Dalton protege o time com um resistente escudo de energia.
Camuflagem é a arma de Naya, cujos disparos acertam grupos inteiros.
Com sua besta, Jacob é capaz de carbonizar inimigos distantes.
Izzy cristaliza inimigos com seus tiros e pode curar aliados.
E é aí que entram os jogadores. Como um time, Dalton, Jacob, Izzy e Naya devem cooperar para realizar as mais diversas missões.
Jogando sozinha, uma pessoa pode rapidamente pular do controle de um personagem para o outro, enquanto os restantes passam a ser controlados pela inteligência artificial.
Exatamente como os protagonistas de "Borderlands", os heróis de "Fuse" tem suas próprias armas, habilidades especiais e árvores de evolução. Dalton, por exemplo, é capaz de posicionar um poderoso escudo criado a partir de Fuse que bloqueia projéteis inimigos mas permite a travessia dos disparados por aliados. Já Jacob é um franco atirador que dispara mercúrio líquido para fritar oponentes a longas distâncias.
O elemento cooperação entra em ação não apenas na hora de formar estratégias para aproximar-se dos inimigos em segurança, mas também quando é vez de colocar a mão na massa. A combinação inteligente do uso das habilidades dos heróis rende aos jogadores pontos extras que podem ser usados para melhorar seus atributos.