Madonna nasceu às 7h09 da manhã no hospital Bay City Mercey na cidade de Bay City. Os seus pais viviam em Pontiac, subúrbio de Detroit, mas a mãe de Madonna tinha decidido visitar a avó em Bay City nos dias próximos ao seu nascimento.
O pai de Madonna, Silvio P. Ciccone, era um engenheiro da Chrysler, natural dos Estados Unidos, mas de antepassados oriundos de Pacentro, na Itália. A mãe de Madonna, Madonna Louise Fortin, tinha raízes no Quebec e na França. Madonna tem quatro irmãos (Martin, Mario, Christopher e Anthony) e três irmãs (Melanie, Paula e Jennifer).
Madonna passou a sua infância em Pontiac e mais tarde em Rochester Hills (outro subúrbio de Detroit). Foi educada no catolicismo, que mais tarde abandonou. Quando Madonna realizou o crisma tomou o nome Veronica, que é por vezes apresentado como parte integrante do seu nome civil. Em Dezembro de 1963, quando Madonna tinha cinco anos, a sua mãe morre de câncer da mama aos trinta anos de idade. O pai voltará a casar com Joan Gostafson, contratada como empregada da família após a morte da mãe de Madonna, que é sua esposa até hoje.
Contra a vontade do pai, Madonna começa a ter aulas de dança aos catorze anos, tendo sido seu professor Chrystopher Flynn. Frequentou a Rochester Adams High School, onde se distinguiu como boa aluna (QI 140) e membro da equipe de "cheerleaders". Concluiu o ensino secundário em 1976, tendo prosseguido os seus estudos na Universidade do Michigan no curso de dança. Encorajada por Flynn Madonna abandona o curso e com apenas 35 dólares muda-se para Nova Iorque com o objetivo de seguir uma carreira de bailarina.
Durante este período da sua vida passou por dificuldades económicas, tendo frequentemente dependido da ajuda dos amigos. Em 1979 integrou a digressão mundial do cantor disco Patrick Hernandez (conhecido por seu único sucesso, "Born to be alive"), durante a qual conheceria em Paris Dan Gilroy, que seria seu namorado e junto com o qual fundaria, já em Nova Iorque, a banda "Breakfast Club".
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