A série, sobre jovens estudantes das escolas de elite no Upper East Side de Manhattan em Nova York, segue quando Serena van der Woodsen (Blake Lively) retorna à cidade após ter ficado um ano fora em um internato e se mantido fora do alcance de amigos e conhecidos. Os acontecimentos e histórias de cada personagem são narrados em um site por uma blogueira anônima (voz por Kristen Bell), que atende pelo pseudônimo "Gossip Girl" (Garota Fofoqueira, em português). Gossip Girl narra os escândalos de Serena e seus amigos desde a nona série de Serena, quando a garota ficou com seu vestido branco todo molhado dentro de um avião na viagem de excursão da escola. Desde então, Serena virou a vitima preferida de Gossip Girl. Magoada pelo fato de Serena não ter dado nenhuma noticia e ainda por ter passado por gravíssimos problemas familiares sozinha, Blair Waldorf (Leighton Meester) começa excluindo socialmente a melhor amiga e mantendo distância de Serena, como punição pela total perda de contato durante sua ausência. Envolvidos na trama temos também Nate Archibald (Chace Crawford) e seu amigo de infância, Chuck Bass (Ed Westwick), e os irmãos até então "apagados" Dan Humphrey (Penn Badgley) e Jenny Humphrey (Taylor Momsen), além da amiga de infância de Dan, Vanessa Abrams (Jessica Szohr). Fazendo parte da trama há também o irmão de Serena, Erik (Connor Paolo), sua mãe Lily van der Woodsen (Kelly Rutherford) e Rufus Humphrey (Matthew Settle), separado de sua esposa Alison (Susan Misner), pais de Dan e Jenny e uma impostora, Ivy Dickens (Kaylee DeFer) que se passa pela prima de Serena (Esta ingressa na série na quarta temporada e se torna personagem principal na quinta temporada). A partir da quinta temporada Jenny Humphrey (Taylor Momsen) e Vanessa Abrams (Jessica Szohr) não irão mais fazer parte do seriado, talvez algumas participações especiais.